近日，兰州大学樊春安课题组针对若干多环二萜，基于已知生源转化关系的分析，利用发散性合成策略，以金属氢化物氢原子转移 (Metal-hydride hydrogen atom transfer, MHAT) 引发的自由基环化为关键反应，结合后期的氧化态调整和骨架转化，实现了五种类型 (ent-Kaurane-、ent-Atisane-、ent-Beyerane-、ent-Trachylobane- 和 ent-Gibberellane-type) C8-成桥环的二萜全合成研究。

作为四环二萜天然产物的重要组成，C8-成桥环的二萜 (C8-Ethano-Bridged Diterpenoids) 广泛分布于唇形科 (Lamiaceae) 香茶菜属 (Isodon) 植物中。迄今为止，已有超过1500个C8成桥环的二萜化合物被分离鉴定，且其具有复杂多变的骨架结构和显著多样的生物活性，因此该类天然产物一直是天然产物化学家、有机合成化学家和药物化学家的重要研究对象。自1962年Ireland首次报道了外消旋贝壳杉烯 (dl-Kaurene) 全合成工作以来，国内外诸多课题组先后报道了多类四环二萜天然产物的合成研究工作。C8-成桥环的二萜化合物主要包括“映-贝壳杉烷、映-阿替生烷、映-贝叶烷、映-绰奇烷、映-赤霉烷、扁枝杉烷和木藜芦烷”等七种类型。如图一所示，在已报道的C8-成桥环的二萜生源合成过程中，香叶基香叶基焦磷酸 GGPP (Geranylgeranyl Pyrophosphate) 在 ent-CPP 合成酶 (ent-CPP Synthase) 催化下形成ent-CPP (ent-Copalyl Diphosphate)，随后经过贝壳杉烷合成酶 (ent-Kaurene Synthases) 催化和分子内环化形成映-贝叶烷正离子，再分别经过1,3-氢迁移、1,2-烷基迁移、环化和缩环转化，生成映-贝叶烷、映-阿替生烷、映-贝壳杉烷、映-绰奇烷和映-赤霉烷多环骨架。受此生源过程的启发，作者设想通过共同的高级中间体，实现五种类型C8-成桥环的二萜化合物的多样性全合成。 

图一、已知C8-成桥环的二萜生源途径与作者的合成设想 (图片来源：J. Am. Chem. Soc.)

图二、C8-成桥环的二萜多样性合成 (图片来源：J. Am. Chem. Soc.)

如图二所示，基于上述的合成考虑和分子自身的潜在对称性，作者以手性天然单萜γ-环香叶醇C1 (γ-Cyclogeraniol) 和文献已知的手性γ-季碳环己烯酮C2为起始原料，分别通过Appel取代和Conia-ene环化为关键反应的多步化学转化，完成了高烯丙基溴化物C3和[3.2.1]桥环合成砌块C4的制备。利用Barbier-type高烯丙基化反应，实现了C6‒C7的直接构建，完成了三环中间体B3的合成。需要指出的是，C7和C12氧化态的引入，为后续天然产物骨架的快速转化提供了可能。在此基础上，以关键的Fe(III)-促进的氢原子转移“自由基环化反应”以及“自由基环化/环丙化反应”，分别实现了映-贝壳杉烷骨架中B环与映-绰奇烷骨架中B/E环的构建。经过氧化态调整和骨架转化，最终以8至11步完成了五种类型、9个C8-成桥环的二萜全合成研究，其中6个天然产物 (Candol A、Powerol、Sicanadiol、epi-Candol A、ent-Atisan-16α-ol和Trachinol) 属于首次合成报道。

樊春安课题组基于已知的生源转化途径分析，以目标分子中的潜在对称性为驱动，发展了以Fe(III)-促进的区域和立体选择性的氢原子转移“自由基环化反应”和“自由基环化/环丙化反应”为关键步骤发散性合成策略，简洁、高效地实现了4个映-贝壳杉烷二萜 (Candol A、Powerol、Sicanadiol和epi-Candol A)、2个映-阿替生烷二萜 (Atisirene和ent-Atisan-16α-ol)、1个映-赤霉烷二萜 (4-Decarboxy-4-methylGA12)、1个映-绰奇烷二萜 (Trachinol) 和1个映-贝叶烷二萜 (ent-Beyerane) 的集群式合成。该研究工作不仅探讨了Fe(III)-介导的氢原子转移环化反应在C8-成桥环的二萜多样性全合成中的可能性，同时为高氧化态四环二萜类天然产物及其类似物的合成研究奠定了基础。相关成果发表于J. Am. Chem. Soc.

文章链接：https://doi.org/10.1021/jacs.2c09985